化學(xué)性質(zhì)
中文名稱：紅霉素
中文別名：紅霉素堿；紅絲霉素；阿達(dá)霉素；
化學(xué)名稱：5-(4-二甲胺四氫-3-羥基-6-甲基-2-吡喃氧基)-6,11,12,13-四羥基-2,4,6,8,10,12-六甲基-9-氧代-3-(四氫-5-羥基-4-甲氧基-4,6-二甲基-2-吡喃氧基)十五烷酸-μ-內(nèi)酯
英文名稱：Erythromycin
CAS號：114-07-8
分子式：C37H67NO13
分子量：733.94
精確質(zhì)量：733.46100
PSA：193.91000
LogP：1.78560
物化性質(zhì)
外觀與性狀：白色或乳白色結(jié)晶或粉末
密度：1.2g/cm3
熔點(diǎn)：138-140oC
沸點(diǎn)：818.4oC at 760mmHg
閃點(diǎn)：448.8oC
穩(wěn)定性：常溫常壓下穩(wěn)定
儲存條件：0-6oC
蒸汽壓：4.94E-31mmHg at 25°C
本品是大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，由菲賓Panay島上壤中分離的放線菌Streptomyces erythreus培養(yǎng)液中制成，1952年EliLilly公司首次發(fā)表。培養(yǎng)液中同時產(chǎn)生紅霉素B及C等幾種類似體，利用其對溶劑溶解度的不同加以除去。本品為白色或淡黃白色結(jié)晶性粉末，無臭、味苦，在空氣中有吸濕性，易溶于乙醇、氯仿、丙酮及醚等，微溶于水。成鹽后溶解度增加。在干燥狀態(tài)下較穩(wěn)定，水溶液在冷藏下較安定，室溫時效價即逐漸降低。遇酸不穩(wěn)定，在微堿時較安定，在pH4以下效價顯著降低。MP 135-140℃(分解)，比旋度-70～78°（2%，乙醇溶液）。
藥典標(biāo)準(zhǔn)
【鑒別】（1)在紅霉素A組分項(xiàng)下記錄的色譜圖中，供試品溶液主峰的保留時間應(yīng)與標(biāo)準(zhǔn)品溶液主峰的保留時間一致。(2)本品的紅外光吸收圖譜應(yīng)與對照的圖譜（光譜集167圖）一致。如不一致，取本品與標(biāo)準(zhǔn)品適量，加少量三氯甲烷溶解后，水浴蒸干，置五氧化二磷干燥器中減壓干燥后測定，除1980cm-1至2050cm-1波長范圍外，應(yīng)與對照品的圖譜一致。
【檢查】
堿度
取本品0.1g，加水150mL，振搖，依法測定（附錄Ⅵ H)，pH值應(yīng)為8.0～10.5。
紅霉素B、C組分及有關(guān)物質(zhì)
取本品，用磷酸鹽緩沖液(pH7.0)-甲醇(15：1)溶解并稀釋制成每lmL中約含4mg的溶液，作為供試品溶液；精密量取5ml，置100mL量瓶中，用磷酸鹽緩沖液(pH7.0)-甲醇(15：1)稀釋至刻度，搖勻，作為對照溶液。照紅霉素A組分項(xiàng)下的色譜條件，取對照溶液20μL注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測靈敏度，使主成分色譜峰的峰高約為滿量程的50%，精密量取供試品溶液與對照溶液各20μL，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時間的3.5倍。紅霉素B按校正后的峰面積計(jì)算(乘以校正因子0.7)和紅霉素C峰面積均不得大于對照溶液主峰面積(5.0%)。供試品溶液色譜圖中如有雜質(zhì)峰，紅霉素烯醇醚、雜質(zhì)1按校正后的峰面積計(jì)算（分別乘以校正因子0.09，0.15)和其他單個雜質(zhì)峰面積均不得大于對照溶液主峰面積的0.6倍(3.0%)；其他各雜質(zhì)峰面積的和不得大于對照溶液主峰面積(5.0%)，供試品溶液色譜圖中任何小于對照溶液主峰面積0.01倍的峰可忽略不計(jì)。
硫氰酸鹽
取本品約0.1g，精密稱定，置50mL棕色瓶中，加甲醇20mL溶解，再加三氯化鐵試液lmL，用甲醇稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液；取105°C干燥1小時的硫氰酸鉀2份，各約0.1g，精密稱定，分別置二個50mL量瓶中，加甲醇20mL溶解并稀釋至刻度，搖勻，精密量取5mL，置50mL量瓶中，用甲醇稀釋至刻度，搖勻，再精密量取5mL，置50mL棕色瓶中，加三氯化鐵試液lmL，用甲醇稀釋至刻度，搖勻，作為對照品溶液；量取三氯化鐵試液lmL，置50mL棕色瓶中，用甲醇稀釋至刻度作為空白溶液。照紫外-可見分光光度法（附錄IV A)，在492nm波長處分別測定吸光度（供試品溶液、對照品溶液與空白溶液均應(yīng)在30分鐘內(nèi)測定），兩份對照品溶液單位重量吸光度的比值應(yīng)為0.985～1.015。紅霉素中硫氰酸鹽的含量不得過0.3%。硫氰酸根與硫氰酸鉀的分子量分別為58.08與97.18。
水分
取本品約0.2g，加10%的咪唑無水甲醇溶液使溶解，照水分測定法（附錄Ⅷ M第一法A）測定，含水分不得過6.0%。
熾灼殘?jiān)?br/>不得過0.2 % (附錄Ⅷ N)。
紅霉素A組分
照髙效液相色譜法（附錄V D)測定。
1.色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)
用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以磷酸鹽溶液（取磷酸氫二鉀8.7g，加水1000mL，用磷酸調(diào)節(jié)pH值至8.2)-乙腈(40：60)為流動相；流速為每分鐘0.8?1.0mL；柱溫35°C；波長為215nm，取紅霉索標(biāo)準(zhǔn)品適量，130°C加熱破壞4小時，加甲醇適量（10mg加甲醇lmL）溶解后，用磷酸鹽緩沖液（pH7.0)-甲醇（15:1)稀釋制成每lmL中約含4mg的溶液，取20μl注入液相色譜儀。記錄色譜圖至紅霉素A保留時間的5倍。按紅霉索C、紅霉素A、雜質(zhì)1、紅霉素B、紅霉素烯醇醚峰的順序出峰（必要時，用紅霉素C、紅霉素B、紅霉素烯醇醚對照品進(jìn)行峰定位）。紅霉素A峰與紅霉素烯醇醚峰的分離度應(yīng)大于14.0，紅霉素A峰的拖尾因子應(yīng)小于2.0。
2.測定法
取本品和紅霉素標(biāo)準(zhǔn)品各約0.1g，精密稱定，分別加甲醇5mL溶解，用磷酸鹽緩沖液（pH7.0)-甲醇（15:1)定量稀釋制成每lmL中約含4mg的溶液，分別作為供試品溶液和標(biāo)準(zhǔn)品溶液；精密量取供試品溶液與標(biāo)準(zhǔn)品溶液各Mpl，分別注人液相色譜儀，記錄色譜圖，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)箅供試品中紅霉素A的含量。按無水物計(jì)算，不得少于88.0%。
【含量測定】精密稱取本品適量，加乙醇（10mg加乙醇lmL）溶解后，用滅菌水定量制成每lmL中約含1000單位的溶液，照抗生素微生物檢定法（附錄Ⅺ A管碟法或濁度法）測定，可信限率不得大于7%。1000紅霉素單位相當(dāng)于1mg的C37H67NO13。
【類別】大環(huán)內(nèi)酯類抗生素。
【貯藏】密封，在干燥處保存。
藥物說明
藥理作用
紅霉紅霉素是由鏈球菌Streptomyces erythreus所產(chǎn)生的一種堿性抗生素，屬大環(huán)內(nèi)酯類。紅霉素系抑菌劑，但在高濃度時對高度敏感的細(xì)菌也具殺菌作用。其作用機(jī)制是可透過細(xì)菌細(xì)胞膜，在接近供位（“P”位）與細(xì)菌核糖體的50S亞基成可逆性結(jié)合，阻斷轉(zhuǎn)移核糖核酸（tRNA）結(jié)合至“P”位上，同時也阻斷多肽鏈自受位（“A”位）至“P”位的位移，使細(xì)菌蛋白質(zhì)合成受到抑制，從而起抗菌作用。紅霉素僅對分裂活躍的細(xì)菌有效。紅霉素抗菌譜廣，對大多數(shù)革蘭陽性菌、部分革蘭陰性菌及一些非典型致病菌有效。紅霉素對葡萄球菌屬（包括產(chǎn)酶菌株）、各組鏈球菌、肺炎雙球菌、炭疽桿菌、破傷風(fēng)梭桿菌、白喉?xiàng)U菌、淋球菌、腦膜炎球菌、流感桿菌、百日咳桿菌、空腸彎曲菌屬、軍團(tuán)菌屬、李斯特菌、伊斯雷爾放線菌具有較強(qiáng)的抗菌活性；對梅毒螺旋體、肺炎支原體、鉤端螺旋體、立克次體；衣原體等也有較好的抑制作用。乳糖酸紅霉素為紅霉素的乳糖醛酸鹽（lactobionate）。乳糖酸紅霉素吸收后，水解釋放出活性成分紅霉素。紅霉素可透過細(xì)菌細(xì)胞膜，在接近供位（“P”位）與細(xì)菌核糖體成可逆性結(jié)合，阻斷轉(zhuǎn)移核糖核酸（tRNA）結(jié)合至“P”位上，同時也阻斷多肽鏈自受位（“A”位）至“P”位的位移，使細(xì)菌細(xì)胞蛋白合成受到抑制，從而起抗菌作用。乳糖酸紅霉素對大多數(shù)革蘭陽性菌、部分革蘭陰性菌及一些非典型致病菌有效。紅霉素對葡萄球菌屬（包括產(chǎn)酶菌株）、各組鏈球菌、肺炎雙球菌、炭疽桿菌、破傷風(fēng)梭桿菌、白喉?xiàng)U菌、淋球菌、腦膜炎球菌、流感桿菌、百日咳桿菌、空腸彎曲菌屬、軍團(tuán)菌屬、李斯特菌、伊斯雷爾放線菌具有較強(qiáng)的抗菌活性；對梅毒螺旋體、肺炎支原體、鉤端螺旋體、立克次體、衣原體等也有較好的抑制作用。
藥代動力學(xué)
紅霉紅霉素口服200～250mg，2～3h后血藥濃度達(dá)峰值，一般低于1μg/mL。藥物吸收后除腦脊液和腦組織外，廣泛分布于各組織和體液中，尤以肝、膽汁和脾中的濃度較高（在膽汁中的濃度可達(dá)血藥濃度的10～40倍）。藥物在腎、肺等組織中的濃度可高出血藥濃度數(shù)倍；在皮下組織、痰及支氣管分泌物中也有較高的濃度（痰中濃度與血藥濃度相近）；在胸、腹腔積液、膿液中的濃度可達(dá)有效抑菌濃度。紅霉素可有一定量（約為血藥濃度的33%）進(jìn)入前列腺及精囊中，但不易透過血-腦脊液屏障，腦膜有炎癥時腦脊液內(nèi)濃度僅為血藥濃度的10%左右。紅霉素可進(jìn)入胎兒血循環(huán)和母乳中，胎兒血藥濃度為母體血藥濃度的5%～20%，母乳中可達(dá)血藥濃度的50%以上。不同鹽類的紅霉素口服后，生物利用度約為30%～65%。表觀分布容積為0.9L/kg。蛋白結(jié)合率為70%～90%。半衰期約為1.4～2.0h，無尿患者的半衰期可延長至4.8～6.0h。游離紅霉素在肝臟內(nèi)代謝，主要在肝臟中濃縮和從膽汁排出。約2%～5%的口服量和10%～15%的注入量以原形自腎小球?yàn)V過隨尿液排出。尿中濃度可達(dá)10～100μg/mL。此外，糞便中也含有一定量藥物。腹膜透析和血液透析不能有效清除紅霉素。乳糖酸紅霉素為水溶性的紅霉素乳糖醛酸酯，靜脈滴注后即達(dá)血藥濃度峰值。24h內(nèi)靜脈滴注2g，血藥濃度均值為2.3～6.8mg/L。藥物吸收后除腦脊液和腦組織外，廣泛分布于各組織和體液中，尤以肝、膽汁和脾中的濃度較高。藥物在腎、肺等組織中的濃度可高出血藥濃度數(shù)倍；在皮下組織、痰及支氣管分泌物中也有較高的濃度（痰中濃度與血藥濃度相近）；在胸、腹腔積液、膿液中的濃度可達(dá)有效抑菌濃度。紅霉素可進(jìn)入胎兒血循環(huán)和母乳中，但不易透過血-腦脊液屏障。游離紅霉素主要經(jīng)肝內(nèi)代謝，在肝臟中濃縮，隨膽汁排泄，并進(jìn)行腸肝循環(huán)。約10%～15%的注入量以原形自腎小球?yàn)V過隨尿液排出。尿中濃度可達(dá)10～100mg/L。此外，糞便中也含有一定量藥物。腹膜透析和血液透析不能有效清除紅霉素。
適應(yīng)癥
紅霉紅霉素在臨床上可作為下列感染的選用藥物:
1.溶血性鏈球菌、肺炎鏈球菌等所致的急性扁桃體炎、急性咽炎、鼻竇炎。
2.溶血性鏈球菌所致猩紅熱、蜂窩織炎。
3.肺炎支原體肺炎、肺炎衣原體肺炎。
4.氣性壞疽、炭疽、破傷風(fēng)。
5.白喉（輔助治療）及白喉帶菌者。
6.沙眼衣原衣原體結(jié)膜炎。
7.衣原體屬、支原體屬所致泌尿生殖系感染。
8.李斯特菌病。
9.軍團(tuán)菌肺炎（軍團(tuán)菌病）。
10.淋球菌感染。
11.空腸彎曲菌腸炎。
12.厭氧菌所致口腔感染。
13.百日咳。
14.放線菌病。
15.皮膚科主要用于非淋菌性尿道炎（宮頸炎）、淋病、梅毒、軟下疳、衣原體淋巴肉芽腫（性病性淋巴肉芽腫）、痤瘡以及金黃色葡萄球菌性皮膚感染、猩紅熱等。
禁忌癥
紅霉素可透過胎盤屏障和進(jìn)入母乳，孕婦和哺乳婦女宜慎用。對大環(huán)內(nèi)酯類藥過敏者。
用法用量
1.（1）①常用口服劑量:每天1～2g，分3～4次服用。②軍團(tuán)菌病:每天劑量可增至2～4g，分4次服用。（2）局部給藥：治療沙眼、結(jié)膜炎、角膜炎，用適量眼膏涂于眼瞼內(nèi)，每天數(shù)次。（3）腎功能不全時劑量:腎功能減退患者一般勿需減少用量。
2.兒童:（1）口服給藥：每天30～50mg/kg，分3～4次服用。（2）局部給藥：沙眼、結(jié)膜炎、角膜炎，用適量眼膏涂于眼瞼內(nèi)，每天數(shù)次。
3.靜脈滴注：（1）成人：①一般用量:每天1～2g，分2～4次。②軍團(tuán)病:每天3～4g，分4次給藥。高劑量不能超過4g。（2）兒童：每天按20～40mg/kg，分2～4次給藥。
不良反應(yīng)
1.用藥后可出現(xiàn)腹瀉、惡心、嘔吐、中上腹痛、食欲減退等胃腸道癥狀，其發(fā)生率與劑量大小有關(guān)。
2.用藥后偶可出現(xiàn)乏力、黃疸及肝功能異常等肝毒性。
3.大劑量（每天≥4g）給藥或肝、腎疾病患者、老年患者用藥后可能引起耳毒性。主要表現(xiàn)為聽力減退?？赡芘c血藥濃度過高（>12mg/L）有關(guān)，停藥后大多可以恢復(fù)正常。
4.用藥后偶可出現(xiàn)藥物熱、皮疹、嗜酸粒細(xì)胞增多等過敏反應(yīng)，發(fā)生率約為0.5%～1%。
5.少數(shù)患者用藥后偶有心律不齊，口腔或陰道念珠菌感染等。
6.部分患者靜脈給藥后偶可出現(xiàn)靜脈刺激或靜脈炎。
注意事項(xiàng)
(1）紅霉素為抑菌性藥物，給藥應(yīng)按一定時間間隔進(jìn)行，以保持體內(nèi)藥物濃度，利于作用發(fā)揮。(2）紅霉素片應(yīng)整片吞服，若服用藥粉，則受胃酸破壞而發(fā)生降效。幼兒可服用對酸穩(wěn)定的酯化紅霉素。(3）靜脈滴注易引起靜脈炎，滴注速度宜緩慢。(4）紅霉素在酸性輸液中破壞降效，一般不應(yīng)與低pH的葡萄糖輸液配伍。在5%～10%葡萄糖輸液500ml中，添加維生素C注射液（抗壞血酸鈉1g）或5%碳酸氫鈉注射液0.5ml使pH升高到5以上，再加紅霉素乳糖酸鹽，則有助穩(wěn)定。
藥物相互作用
1.紅霉素與卡馬西平、丙戊酸等抗癲癇藥同用，可抑制卡馬西平和丙戊酸的代謝，導(dǎo)致后者的血藥濃度升高而發(fā)生毒性反應(yīng)。并且卡馬西平又能通過肝臟微粒體氧化酶降低紅霉素藥效。
2.紅霉素與環(huán)孢素合用可促進(jìn)環(huán)孢素的吸收并干擾其代謝，臨床表現(xiàn)為腹痛、高血壓及肝功能障礙。
3.紅霉素與黃嘌呤類（二羥丙茶堿除外）同用可使氨茶堿的肝清除減少，導(dǎo)致血清氨茶堿濃度升高和（或）毒性反應(yīng)增加。這一現(xiàn)象在同用6天后較易發(fā)生，氨茶堿清除的減少幅度與紅霉素血清峰值成正比。
4.紅霉素與地高辛合用，可清除腸道中能滅活地高辛的菌群，因而導(dǎo)致地高辛腸肝循環(huán)，使地高辛血藥濃度升高而發(fā)生毒性反應(yīng)。
5.紅霉素與洛伐他丁合用時可抑制洛伐他丁代謝而增加其血藥濃度，可能引起橫紋肌溶解。
6.紅霉素與咪達(dá)唑侖、三唑侖合用時可降低咪達(dá)唑侖、三唑侖的清除率而增強(qiáng)其作用。
7.紅霉素與阿芬太尼合用可抑制阿芬太尼的代謝，延長其作用時間。
8.紅霉素與其他肝毒性藥物合用可能增強(qiáng)肝毒性。
9.大劑量紅霉素與耳毒性藥物合用，可能增加耳毒性；腎功能減退患者尤易發(fā)生。
10.紅霉素與阿司咪唑、特非那定等抗組胺藥合用可增加心臟毒性，引起心律失常。
11.紅霉素與酒石酸麥角胺合用可致急性麥角中毒（如末梢血管痙攣）。
12.長期服用華法林的患者應(yīng)用紅霉素時可導(dǎo)致凝血酶原時原時間延長，從而增加出血的危險性。
13.紅霉素與氯霉素和林可霉素類合用，有拮抗作用。
14.紅霉素與β-內(nèi)酰胺藥聯(lián)用可使兩者抗菌活性降低。
15.紅霉素與避孕藥同服，可阻擾性激素的腸肝循環(huán)，使避孕藥藥效降低。
中毒
紅霉素抗菌譜與青霉素相似，對革蘭陽性菌有較強(qiáng)的抑制作用，對革蘭陰性菌也有相當(dāng)抑制作用，對支原體、放線菌、螺旋體、立克次體、衣原體、奴卡菌、少數(shù)分枝桿菌和阿米巴原蟲有抑制作用。常為青霉素過敏患者的替代藥物?？诜詹睿瑸?8%～45%，血漿蛋白結(jié)合率為73%，半衰期為1.5h，無尿時可延長至6h，容積分布0.72L/kg。成人常用量1～2g/d，分3～4次服用。也可制成眼膏，治療沙眼、結(jié)膜炎、角膜炎，涂于眼瞼內(nèi)。
臨床表現(xiàn)
1.常見不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)，惡心、嘔吐、胃痛、腹瀉、口舌疼痛、食欲減退等。發(fā)生率與劑量有關(guān)。可誘發(fā)假膜性腸炎。
2.過敏反應(yīng)：出現(xiàn)各種皮疹、藥物熱、嗜酸粒細(xì)胞增多等。有報(bào)道1例發(fā)生過敏性紫癜，發(fā)生腎衰竭。酯化的紅霉素可引起膽汁蓄積性肝損害。
3.大劑量紅霉素應(yīng)用，偶可引起耳鳴和暫時性聽覺障礙。
4.靜脈滴注用藥易引起靜脈炎。
5.曾報(bào)道1例應(yīng)用本藥1.5g后，發(fā)生重癥肌無力表現(xiàn)，停藥后消失。
治療
紅霉素中毒的治療要點(diǎn)為：
1.出現(xiàn)毒性反應(yīng)時停藥，靜脈補(bǔ)液促進(jìn)排泄。
2.發(fā)生嚴(yán)重黃疸時，給予糖皮質(zhì)激素治療。
3.發(fā)生過敏反應(yīng)時，予以抗過敏治療 [1] 。
制劑
腸溶（片劑、膠囊）、（琥珀酸乙酯）片劑、膠囊：0.125g（12.5 萬單位）、0.25g（25 萬單位）注射用無菌粉末：0.25g（25 萬單位）、0.3g（30 萬單位） 眼膏劑：0.5% 軟膏劑：1%
安全信息
安全信息
海關(guān)編碼：2941500000
WGK Germany：2
危險類別碼：R42/43
安全說明：S24-S37-S45
危險品標(biāo)志：Xn
合成方法
該品是由紅色鏈絲菌（Streptomyces erythreus）培養(yǎng)液中提取的一種堿性抗生素。提純時，利用它在不同的酸堿度溶解在不同溶劑中的特性，用乙酸丁酯和水溶液反復(fù)抽提，達(dá)到濃縮提純的目的，最后在乙酸丁酯溶液中進(jìn)行冷凍結(jié)晶，得紅霉素堿。
上下游產(chǎn)品信息
表征圖譜
相關(guān)文獻(xiàn)
用途
該品為大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，抗菌譜與青霉素近似，對革蘭陽性菌，如葡萄球菌、化膿性鏈球菌、綠色鏈球菌、肺炎鏈球菌、糞鏈球菌、溶血性鏈球菌、梭狀芽孢桿菌、白喉?xiàng)U菌、炭疽桿菌等有較強(qiáng)的抑制作用。對革蘭陰性菌，如淋球菌、螺旋桿菌、百日咳桿菌、布氏桿菌、軍團(tuán)菌、腦膜炎雙球菌以及流感嗜血桿菌、擬桿菌、部分痢疾桿菌及大腸桿菌等也有一定的抑制作用。此外，對支原體、放線菌、螺旋體、立克次體、衣原體、奴卡菌、少數(shù)分枝桿菌和阿米巴原蟲有抑制作用。金黃色葡萄球菌等葡萄球菌及鏈球菌屬細(xì)菌對該品易耐藥。特點(diǎn)是對青霉素產(chǎn)生耐藥性的菌株，對該品敏感。作用機(jī)制主要是與核糖核蛋白體的50S亞單位相結(jié)合，抑制肽?；D(zhuǎn)移酶，影響核糖核蛋白體的移位過程，妨礙肽鏈增長，抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成，系抑菌劑。
