化學(xué)性質(zhì)
中文名稱:鹽酸阿糖胞苷
中文同義詞:胞嘧啶Β-D-呋喃阿拉伯糖苷鹽酸鹽;胞嘧啶-BETA-D-阿拉伯呋喃糖鹽酸鹽;1-(Β-D-呋喃阿拉伯糖苷)胞嘧啶鹽酸鹽;ARA-C鹽酸鹽;阿拉伯糖胞嘧啶鹽酸鹽;阿糖胞嘧啶鹽酸鹽;1-Β-D-阿拉伯呋喃糖基-4-氨基-2(1H)-嘧啶酮鹽酸鹽;阿糖胞甙
英文名稱:1-beta-D-Arabinofuranosylcytosinehydrochloride
英文同義詞:4-amino-1-[3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)-2-tetrahydrofuranyl]-2-pyrimidinone;4-amino-1-[3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydrofuran-2-yl]pyrimidin-2(1H)-one;4-amino-1-[3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)tetrahydrofuran-2-yl]pyrimidin-2-one;Cytosine-beta-D-arabinofuranosehydrochloride;-D-arabinofuranosidehydrochloride;Cytosineβ;4-Amino-1-((2R,3S,4S,5R)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)-tetrahydrofuran-2-yl)pyrimidin-2(1H)-;arabinosylcytosinehydrochloride
CAS號(hào):69-74-9
分子式:C9H14ClN3O5
分子量:279.68
EINECS號(hào):200-713-9
鹽酸阿糖胞苷性質(zhì)
熔點(diǎn)197-198°C(lit.)
存條件2-8°C
形態(tài)crystalline
顏色Whitetooff-white
穩(wěn)定性Stable.Combustible.Incompatiblewithstrongoxidizingagents.
InChIKeyKCURWTAZOZXKSJ-XKIMMOKZSA-N
藥理作用
鹽酸阿糖胞苷為抗嘧啶類抗代謝藥，屬于作用于S細(xì)胞周期的特異性藥物，可抑制DNA聚合酶，干擾DNA合成，有抗癌作用。對(duì)某些DNA 病毒有抑制作用，尤以水痘、帶狀皰疹和單純皰疹病毒對(duì)本品最敏感。是體液免疫和細(xì)胞免疫系統(tǒng)強(qiáng)有力的免疫抑制劑。單用本品10～ 30mg/m2完全緩解率10%～15%；用量100～200mg/m2，完全緩解率為30%；和阿霉素等蒽環(huán)類抗生素合用，緩解率可增至70%～80%。本品對(duì)惡性淋巴瘤、卵巢癌、消化道癌也有效。但對(duì)多數(shù)實(shí)體瘤無效。用藥后6～8小時(shí)，再用巰嘌呤可加強(qiáng)對(duì)粒細(xì)胞白血病的療效。
藥代動(dòng)力學(xué)
吸收及分布：靜脈、皮下、肌內(nèi)或鞘注射吸收，靜脈注射后廣泛分布于體液、組織及細(xì)胞內(nèi)，約有中等量的藥物可透過血腦屏障，濃度約為血漿中濃度的40％。 代謝及排泄：本品于肝、腎組織代謝，在血及組織中很容易被胞嘧啶脫氨酶迅速脫氨而形成無活性的尿嘧啶阿拉伯糖苷；在腦脊液內(nèi)脫氨酶含量較低，故脫氨作用較慢。靜脈給藥時(shí)，T1/2α為10～15分鐘，T1/2β2～2.5小時(shí)；鞘內(nèi)給藥時(shí)，T1/2可延至11小時(shí)。在24小時(shí)內(nèi)約10％以阿糖胞苷，70%～90％以尿嘧啶阿糖胞苷為主的無活性物質(zhì)形式從腎臟排泄。
適應(yīng)癥
皮膚科用于治療重癥單純皰疹、帶狀皰疹、水痘；腫瘤科用于治療惡性淋巴瘤、急性白血病及其他癌癥。
化學(xué)性質(zhì)
本品為白色細(xì)小針狀結(jié)晶或結(jié)晶性粉末。無臭，在水中極易溶解，略溶于甲醇及乙醇，在乙醚中微溶。mp189-195℃ (分解)。比旋度應(yīng)為+127°- 133°(10 mg/m1)。酸性及堿性水溶液中水解生成阿糖尿苷，最穩(wěn)定pH值為 6.9。
不良反應(yīng)
1.可引起骨髓抑制，可見血細(xì)胞及血小板減少，偶見全血象降低，嚴(yán)重者可發(fā)生再生障礙性貧血。
2.出現(xiàn)輕度惡心、嘔吐、黏膜炎、腹瀉、肝功受損等。
3.偶可引起腹痛及消化道出血。
4.少數(shù)人有角結(jié)膜炎、小腦毒性，表現(xiàn)為構(gòu)語(yǔ)障礙、輪流運(yùn)動(dòng)障礙和共濟(jì)失調(diào)。
5.大劑量化療（總劑量大于30g/m2），尚可發(fā)生急性胰腺炎和肺毒性，也可引起局部血栓性靜脈炎以及頭痛、發(fā)熱、皮疹、脫發(fā)等。
安全信息
注意事項(xiàng)
1.治療皮膚病宜用小量，治療腫瘤用較大劑量。
2.用藥時(shí)，應(yīng)多飲水，以保持尿堿性，或同時(shí)服別嘌醇，以防止出現(xiàn)血清尿酸增高及尿酸性腎病形成。
3.用藥中應(yīng)定期檢查周圍血象、血細(xì)胞和血小板計(jì)數(shù)、骨髓涂片和肝腎功能，一旦出現(xiàn)嚴(yán)重毒副反應(yīng)應(yīng)及時(shí)停藥。
4.鞘內(nèi)注射時(shí)，同時(shí)注射地塞米松可減輕不良反應(yīng)。
5.本品可致注射部位靜脈炎，應(yīng)注意注射方法，如更換注射部位、緩慢注射等。
禁忌
1.對(duì)本品過敏者禁用；
2.骨髓抑制、白細(xì)胞和血小板明顯降低、肝腎功能不全、膽道疾病、痛風(fēng)病史、尿酸鹽腎結(jié)石病史、近期接受過放、化療等患者慎用。
合成方法
方法一、5'-胞苷-磷酸(5'-CMP)為原料胞嘧啶核苷鹽酸鹽的制備5'-胞苷-磷酸100g懸浮于800ml蒸餾水中，加入約50ml濃氨水，調(diào)節(jié)pH值為8-9，不溶物可過濾除去，稀釋至1L后加入氫氧化鑭凝膠1L，升溫至90℃攪拌水解(水解過程中可通過對(duì)氫氧化鑭凝膠的電泳分析來確定反應(yīng)終點(diǎn))，當(dāng)電泳紙上5'-胞苷-磷酸斑點(diǎn)消失并有胞嘧啶核苷的斑點(diǎn)出現(xiàn)后(約需25h)反應(yīng)結(jié)束，離心得上清液，沉淀用6L蒸餾水洗兩次后離心，將洗液與上清液混合。減壓濃縮，濃縮中可過濾除去不溶物，濃縮至約0.2L后停止，冷卻，用6mol/L鹽酸調(diào)節(jié)pH為2.5-3，即有白色結(jié)晶析出，加100m195%乙醇，冰箱冷卻過夜后過濾，用稀醇及無水乙醇洗滌，得產(chǎn)品。5'-胞苷-磷酸[氨水，氫氧化鑭]→[pH8-9,90℃,25h]胞嘧啶核苷鹽酸鹽胞嘧啶阿拉伯糖苷的制備300ml三氯氧磷先預(yù)冷20min，加預(yù)冷的蒸餾水30ml，有鹽酸氣體放出，5min后，將反應(yīng)液置冰鹽浴30min。加入乙酸乙酯2L及胞嘧啶核苷鹽酸鹽40g，熱水浴中80℃回流，時(shí)間約為40-50min。將反應(yīng)液傾入4L蒸餾水中，50℃減壓蒸出乙酸乙酯。濃縮液用氫氧化鈉溶液調(diào)pH為3-3.5，加濃氨水，80℃水解10min，過濾除去不溶物。濾液調(diào)pH為2.5-3，上活性炭柱，分別用pH為3的蒸餾水和60℃的50%乙醇-1%氨水洗脫，將洗脫液濃縮至20ml左右，調(diào)pH為3，加乙醇冷卻結(jié)晶，過濾，得產(chǎn)品。
胞嘧啶核苷鹽酸鹽[三氯氧化磷，乙酸乙酯，水]→[0-80℃,40-50min]2,2'-氧橋-3',5'-二乙酰基胞嘧啶核苷鹽酸鹽[氨水]→[80℃,10min]阿糖胞苷阿糖胞苷鹽酸鹽的制備將阿糖胞苷22g加入2%鹽酸-甲醇440ml及甲醇220ml，50℃水浴加熱溶解，活性炭脫色半小時(shí)后過濾，濃縮，冰箱冷卻過夜，過濾得粗品，用30倍甲醇重結(jié)晶得純品。阿糖胞苷[鹽酸，甲醇]→[50℃,30min]阿Chemicalbook糖胞苷鹽酸鹽
方法二、以葡萄糖酸鈣為原料D-阿拉伯糖的制備投料為葡萄糖酸鈣(m)：硫酸鐵(m)：無水乙酸鋇(m)：水(V)：過氧化氫(V)=1：0.077：0.14：13：1.2-1.3。葡萄糖酸鈣加水加熱溶解后，加入事先配好的乙酸鋇溶液和硫酸鐵溶液的混合液，攪拌升溫至95℃，過濾除去不溶物，濾液加一半用量的過氧化氫于40-56℃反應(yīng)30min，靜置30min，再于40℃加入剩余的過氧化氫反應(yīng)30min，加入草酸過濾除去草酸鈣，濾液在50℃以下真空濃縮，加無水甲醇溶解結(jié)晶，過濾得粗品，甲醇重結(jié)晶得純品。
葡萄糖酸鈣[乙酸鋇，硫酸鐵，過氧化氫]→[40-56℃,1.5h]D-阿拉伯糖2-氨基-D-阿拉伯糖-噁唑啉的制備投料比為D-阿拉伯糖(m)：氰胺(m)：氨水(V)：甲醇(V)=1：0.56：0.3-0.35：3-4。將氰胺溶于甲醇中配成15%-20%的溶液，加D-阿拉伯糖和氨水，攪拌下緩慢加熱至內(nèi)溫為51-62℃(約1h)，保溫反應(yīng)30min后攪拌放置2h，再放置過夜，過濾得產(chǎn)品。D-阿拉伯糖[氰胺，氨水，甲醇]→[57-62℃,30min]2-氨基-D-阿拉伯糖-噁唑啉阿糖胞苷鹽酸鹽的制備投料比為丙炔氰(m)：2-氨基-D-阿拉伯糖-噁唑啉(m)：二甲基乙酰胺(m)：氨水(1mol/L，V)=1：3.25：10：40-50。將2-氨基-D-阿拉伯糖-噁唑啉和二甲基乙酰胺混合，攪拌下冷卻至5℃，滴加丙炔氰和少量二甲基乙酰胺的混合液，控制滴加速度使溫度不超過10℃，滴完后于25℃攪拌反應(yīng)30min，過濾，濾液加氨水于60℃攪拌10min，60℃以下減壓蒸餾除水，濃縮液用鹽酸甲醇溶液(3%-5%)調(diào)pH至4，冷卻使析出結(jié)晶，過濾得粗品，用20-50倍的甲醇精制，加活性炭脫色，得阿糖胞苷鹽酸鹽。2-氨基-D-阿拉伯糖-噁唑啉[丙炔氰，二甲基乙酰胺]→[25℃,30min]環(huán)胞苷[氨水，鹽酸-甲醇溶液]→[pH4]阿糖胞苷鹽酸鹽。
上下游產(chǎn)品信息
表征圖譜
相關(guān)文獻(xiàn)
用途
抗腫瘤藥。主要治療急性白血病及消化道癌，對(duì)多數(shù)實(shí)體瘤無效。眼部帶狀皰疹、單純皰疹性結(jié)膜炎也有一定療效。骨髓抑制、消化道反應(yīng)常見，少數(shù)病人可有肝功能異常、發(fā)熱、皮疹。用藥期間應(yīng)嚴(yán)格檢查血象。
抗惡性腫瘤藥，是急性粒細(xì)胞白血病的首選藥物。
用于急性白血病，也用于頭頸部鱗癌，外用于病毒性角膜炎及流行性結(jié)膜炎等
