阿爾茨海默氏癥的新分子驅(qū)動(dòng)因素

根據(jù)美國(guó)疾病控制和預(yù)防中心的數(shù)據(jù)，目前至少有580萬(wàn)美國(guó)人患有阿爾茨海默病，這是最常見(jiàn)的癡呆癥。阿爾茨海默氏癥無(wú)法治愈，部分原因是科學(xué)家還沒(méi)有完全了解導(dǎo)致這種疾病的原因。但斯克里普斯研究所的一項(xiàng)新研究揭示了可能導(dǎo)致阿爾茨海默病進(jìn)展的分子驅(qū)動(dòng)因素。

在2024年5月21日發(fā)表在《Advanced Science》雜志上的這項(xiàng)研究中，研究人員使用了一種新技術(shù)來(lái)研究受阿爾茨海默病影響的單個(gè)活腦細(xì)胞。通過(guò)測(cè)量單個(gè)神經(jīng)元的電活動(dòng)和這些神經(jīng)元內(nèi)的蛋白質(zhì)水平，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了與阿爾茨海默病有關(guān)的新分子。希望這些分子將來(lái)能成為治療或減緩神經(jīng)退行性疾病進(jìn)展的藥物靶點(diǎn)。

斯克里普斯研究中心的教授們密切合作，包括臨床神經(jīng)學(xué)家Stuart Lipton(醫(yī)學(xué)博士)、蛋白質(zhì)專(zhuān)家John Yates(博士)和生物信息學(xué)家Nicholas Schork(博士)(他也是轉(zhuǎn)化基因組學(xué)研究所(TGen)定量醫(yī)學(xué)的副主任和杰出教授)，使科學(xué)家們能夠開(kāi)發(fā)出這項(xiàng)生物技術(shù)壯舉。

“我們可以拿一個(gè)細(xì)胞，測(cè)量它的電活動(dòng)在百萬(wàn)分之一安培的數(shù)量級(jí)上，然后觀察同一細(xì)胞內(nèi)的數(shù)千種蛋白質(zhì)，讓我們找到驅(qū)動(dòng)阿爾茨海默氏癥相關(guān)異常電活動(dòng)的蛋白質(zhì)，這對(duì)我來(lái)說(shuō)是令人難以置信的，”資深作者Stuart Lipton說(shuō)，他也是Step Family Foundation的教授和斯克里普斯研究中心神經(jīng)變性新藥中心的聯(lián)合主任?！暗@種方法的美妙之處在于，它讓我們發(fā)現(xiàn)了阿爾茨海默病和相關(guān)癡呆癥的新靶點(diǎn)。”

Stuart Lipton和其他人之前的研究表明，阿爾茨海默病患者大腦中的某些神經(jīng)元變得過(guò)度活躍，發(fā)出的電信號(hào)比平時(shí)更強(qiáng)或更頻繁。有證據(jù)表明，這種過(guò)度活動(dòng)(也被稱(chēng)為過(guò)度興奮性)導(dǎo)致了與阿爾茨海默氏癥相關(guān)的認(rèn)知能力下降。

在這項(xiàng)新研究中，Lipton和同事開(kāi)發(fā)了一種系統(tǒng)，科學(xué)家可以對(duì)單個(gè)腦細(xì)胞進(jìn)行精確測(cè)量，然后將受阿爾茨海默病影響的腦細(xì)胞與健康細(xì)胞進(jìn)行比較。Lipton的研究小組之前開(kāi)發(fā)了精確測(cè)量神經(jīng)元電活動(dòng)的方法，他們與Yates合作，使用質(zhì)譜法識(shí)別每個(gè)神經(jīng)細(xì)胞中超過(guò)2250種蛋白質(zhì)的水平。質(zhì)譜法可以從細(xì)胞中識(shí)別和定量蛋白質(zhì)，但這些分析傳統(tǒng)上是在大量收集的細(xì)胞上進(jìn)行的。最近的進(jìn)展允許在單細(xì)胞水平上進(jìn)行測(cè)量。

在被稱(chēng)為單細(xì)胞(sc)膜片鉗/蛋白質(zhì)組學(xué)（Patch-Clamp/Proteomics）的新系統(tǒng)中，一個(gè)充滿鹽溶液的微小玻璃管被用作電極來(lái)測(cè)量細(xì)胞的電活動(dòng)，然后提取細(xì)胞用于質(zhì)譜研究蛋白質(zhì)。

“這種方法使我們能夠?qū)㈦姽δ艿臄_動(dòng)與神經(jīng)元中的分子事件聯(lián)系起來(lái)，這是蛋白質(zhì)組學(xué)的一個(gè)令人興奮的應(yīng)用，”Yates說(shuō)。

科學(xué)家們分析了大約150個(gè)神經(jīng)元的電模式和蛋白質(zhì)水平，然后使用由Schork應(yīng)用的計(jì)算工具來(lái)發(fā)現(xiàn)過(guò)度興奮性和異常蛋白質(zhì)水平之間的聯(lián)系。他們確定了近50種蛋白質(zhì)，與健康細(xì)胞相比，在過(guò)度興奮的阿爾茨海默氏癥細(xì)胞中，這些蛋白質(zhì)的水平更高或更低。

Lipton說(shuō):“其中一些蛋白質(zhì)已經(jīng)被認(rèn)為與阿爾茨海默氏癥有關(guān)，但許多蛋白質(zhì)還沒(méi)有被發(fā)現(xiàn)?！?/p>

這些蛋白質(zhì)參與了神經(jīng)元的許多不同功能，包括控制自由基中的電子(氧化還原調(diào)節(jié)劑)、能量代謝和炎癥。其中15種蛋白質(zhì)在阿爾茨海默氏癥的神經(jīng)元中含量特別高或特別低，Lipton的研究小組正計(jì)劃對(duì)其中一些分子進(jìn)行后續(xù)研究。

他還計(jì)劃擴(kuò)大scPatch-Clamp/蛋白質(zhì)組學(xué)在藥物篩選中的應(yīng)用，測(cè)試潛在的阿爾茨海默病藥物是否能同時(shí)修復(fù)神經(jīng)元的過(guò)度興奮性和異常的蛋白質(zhì)水平。他正在將這些發(fā)現(xiàn)與從阿爾茨海默氏癥患者身上獲得的更大組腦細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)聯(lián)系起來(lái)，這些腦細(xì)胞被稱(chēng)為大腦類(lèi)器官，或“迷你大腦”。

Lipton解釋說(shuō):“一個(gè)細(xì)胞并不總是能說(shuō)明整個(gè)故事?！鞍柎暮Ｄ习Y的一些功能障礙與細(xì)胞之間的相互作用有關(guān)，所以如果我們能在一個(gè)迷你腦類(lèi)器官中重復(fù)這種研究，我們可能會(huì)有更多的發(fā)現(xiàn)。”

Lipton指出，這種方法可以應(yīng)用于其他腦相關(guān)疾病的藥物發(fā)現(xiàn)工作。

“這種個(gè)性化醫(yī)療的新方法——基于單個(gè)阿爾茨海默氏癥神經(jīng)元的蛋白質(zhì)表達(dá)和電活動(dòng)——可能會(huì)徹底改變這種疾病以及其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物發(fā)現(xiàn)，這些疾病遠(yuǎn)遠(yuǎn)落后于其他治療領(lǐng)域，”他補(bǔ)充說(shuō)。

來(lái)源：Advanced Science

異丁醛（也稱(chēng)為2-丁醛，化學(xué)式：C4H8O）是一種有機(jī)化合物，屬于醛類(lèi)化合物。以下是異丁醛的一些化學(xué)性質(zhì)：

1. 功能團(tuán)：異丁醛分子中含有一個(gè)醛基（─CHO功能團(tuán)），即碳氧雙鍵和一個(gè)氫原子。

2. 溶解性：異丁醛具有一定的溶解性。它可以在水和許多有機(jī)溶劑中溶解，如乙醇、醚等。

3. 氧化性：異丁醛易被氧氣氧化成相應(yīng)的酸。

4. 反應(yīng)活性：異丁醛是一種活潑的化合物，可以與多種化學(xué)物質(zhì)發(fā)生以下反應(yīng)：

   - 還原反應(yīng)：可以被還原劑還原為相應(yīng)的醇。

   - 加成反應(yīng)：與親核試劑（如氨、氫氯化物）加成反應(yīng)，形成相應(yīng)的加成產(chǎn)物。

   - 導(dǎo)入反應(yīng)：與親電試劑（如酸性條件下的醇或酰氯）反應(yīng)，發(fā)生導(dǎo)入反應(yīng)，形成醇或酯。

5. 異構(gòu)性：異丁醛和正丁醛（1-丁醛）是同分異構(gòu)體，它們的分子結(jié)構(gòu)不同。

需要注意的是，異丁醛是一種具有刺激性氣味的液體，在處理和使用時(shí)應(yīng)采取適當(dāng)?shù)姆雷o(hù)措施。同時(shí)，由于異丁醛易燃，應(yīng)避免與火源接觸和存放在易燃物質(zhì)附近。