一種新的候選藥物可以縮小腎囊腫

常染色體顯性多囊腎病(ADPKD)是多囊腎病最常見(jiàn)的形式，可導(dǎo)致腎臟腫大并最終喪失功能。這種疾病影響著全球超過(guò)1200萬(wàn)人，許多患者在60多歲時(shí)最終需要透析或腎臟移植。

麻省理工學(xué)院和耶魯大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)，一種最初作為潛在癌癥治療藥物開發(fā)的化合物有望治療ADPKD。這種藥物的作用原理是利用腎囊腫細(xì)胞對(duì)氧化應(yīng)激的脆弱性——一種有害自由基和有益抗氧化劑之間的不平衡狀態(tài)。

在一項(xiàng)使用兩只患有該疾病的小鼠模型的研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)，這種藥物可以顯著縮小腎囊腫，而不會(huì)損害健康的腎細(xì)胞。

麻省理工學(xué)院環(huán)境健康科學(xué)中心的研究科學(xué)家和項(xiàng)目經(jīng)理Bogdan Fedeles說(shuō):“我們真的相信這有可能影響該領(lǐng)域，并為這種重要疾病提供一種不同的治療模式。”該研究的主要作者本周發(fā)表在《PNAS》上。

壓力下的細(xì)胞

ADPKD通常進(jìn)展緩慢。它通常在患者30多歲時(shí)被診斷出來(lái)，通常直到患者60多歲才會(huì)造成嚴(yán)重的腎功能損害。唯一被fda批準(zhǔn)用于治療這種疾病的藥物是托伐普坦，它可以減緩囊腫的生長(zhǎng)，但有副作用，包括尿頻和可能的肝損傷。

Essigmann的實(shí)驗(yàn)室最初并沒(méi)有打算研究PKD;這項(xiàng)新研究源于對(duì)潛在的抗癌新藥的研究。大約25年前，麻省理工學(xué)院的研究科學(xué)家羅伯特·克羅伊(Robert Croy)設(shè)計(jì)了一種化合物，這種化合物含有一種被稱為苯胺芥菜的DNA破壞劑，可以誘導(dǎo)癌細(xì)胞死亡。

在2000年代中期，當(dāng)時(shí)還是埃西格曼實(shí)驗(yàn)室研究生的Fedeles與埃西格曼和Croy一起發(fā)現(xiàn)，除了破壞DNA外，這些化合物還通過(guò)干擾線粒體(為細(xì)胞產(chǎn)生能量的細(xì)胞器)而誘發(fā)氧化應(yīng)激。

腫瘤細(xì)胞由于代謝異常，已經(jīng)處于氧化應(yīng)激狀態(tài)。當(dāng)它們被這些被稱為11 - β化合物的化合物處理時(shí)，額外的破壞有助于殺死細(xì)胞。在2011年發(fā)表的一項(xiàng)研究中，F(xiàn)edeles報(bào)告說(shuō)，用11 - β化合物治療可以顯著抑制植入小鼠體內(nèi)的前列腺腫瘤的生長(zhǎng)。

他與研究多囊腎病的兄弟Sorin Fedeles的一次談話，使兩人得出結(jié)論，這些化合物也可能是治療腎囊腫的良好候選者。當(dāng)時(shí)，對(duì)ADPKD的研究開始表明，由于類似于癌細(xì)胞的異常代謝，腎囊腫細(xì)胞也會(huì)經(jīng)歷氧化應(yīng)激。

Bogdan Fedeles說(shuō):“我們正在討論一種治療多囊腎病的好藥物的機(jī)制，我們有一種直覺(jué)，我正在研究的化合物實(shí)際上可能對(duì)ADPKD有影響?！?/p>

11 - β化合物的工作原理是破壞線粒體產(chǎn)生ATP(細(xì)胞用來(lái)儲(chǔ)存能量的分子)的能力，以及被稱為NADPH的輔助因子，后者可以作為抗氧化劑幫助細(xì)胞中和有害的自由基。腫瘤細(xì)胞和腎囊腫細(xì)胞往往會(huì)產(chǎn)生更多的自由基，因?yàn)樗鼈兲幱谘趸瘧?yīng)激之下。當(dāng)這些細(xì)胞被11 - β化合物處理時(shí)，額外的氧化應(yīng)激，包括NADPH的進(jìn)一步消耗，將細(xì)胞推向邊緣。

“一點(diǎn)氧化應(yīng)激是可以的，但囊性細(xì)胞的耐受門檻很低。正常細(xì)胞在治療中存活，而囊性細(xì)胞會(huì)因?yàn)槌^(guò)臨界值而死亡?！盓ssigmann說(shuō)。

縮小囊腫

利用兩種不同的ADPKD小鼠模型，研究人員發(fā)現(xiàn)，11β -二氯可以顯著減少腎囊腫的大小，改善腎功能。

研究人員還合成了一種名為11β -二丙基的“去尖”化合物，這種化合物不具有任何直接破壞DNA的能力，對(duì)人類使用可能更安全。他們?cè)谠绨l(fā)性PKD模型中測(cè)試了這種化合物，發(fā)現(xiàn)它和11 -二氯一樣有效。

在所有的實(shí)驗(yàn)中，健康的腎細(xì)胞似乎沒(méi)有受到治療的影響。研究人員說(shuō)，這是因?yàn)榻】导?xì)胞能夠承受氧化應(yīng)激的小幅增加，而患病細(xì)胞則對(duì)任何新的干擾都非常敏感。除了恢復(fù)腎功能外，該治療還改善了ADPKD的其他臨床特征;與對(duì)照動(dòng)物相比，治療小鼠的組織炎癥和纖維化生物標(biāo)志物減少。

研究結(jié)果還表明，在患者中，每隔幾個(gè)月或甚至一年接受一次11 - β化合物治療，可以顯著延緩疾病進(jìn)展，從而避免需要持續(xù)的、繁重的抗增殖治療，如托伐坦。

Sorin Fedeles說(shuō):“根據(jù)我們對(duì)囊腫生長(zhǎng)模式的了解，理論上你可以用脈動(dòng)的方式治療病人——一年一次，或者甚至更少——并且對(duì)腎臟的總?cè)萘亢湍I功能有意義的影響?！?/p>

研究人員現(xiàn)在希望對(duì)11 -二丙基進(jìn)行進(jìn)一步的測(cè)試，并開發(fā)出大規(guī)模生產(chǎn)它的方法。他們還計(jì)劃探索可能成為PKD良好候選藥物的相關(guān)化合物。

來(lái)源：MIT麻省理工

亞氯酸鈉（Sodium hypochlorite，化學(xué)式：NaClO）是一種無(wú)色或淡黃色液體，常用作漂白劑和消毒劑。以下是亞氯酸鈉的一些化學(xué)性質(zhì)：

1. 氧化性：亞氯酸鈉是一種氧化性化合物，能夠與許多物質(zhì)發(fā)生氧化反應(yīng)。

2. 氯化性：亞氯酸鈉在水中能夠迅速分解，生成次氯酸（HClO）和氫氧化鈉（NaOH）。亞氯酸是一種比亞氯酸鈉更強(qiáng)的氧化劑。

3. 消毒性：亞氯酸鈉具有較強(qiáng)的殺菌消毒作用，可用消毒水源、池塘和水處理。

4. 漂白性：亞氯酸鈉可用作漂白劑，能夠?qū)⒃S多染料和有機(jī)物氧化漂白。

5. 不穩(wěn)定性：亞氯酸鈉在陽(yáng)光照射下會(huì)逐漸分解，所以需要存放在暗處，避免陽(yáng)光直射。

需要注意的是，亞氯酸鈉是一種腐蝕性較強(qiáng)的化學(xué)物質(zhì)，在處理和使用時(shí)應(yīng)采取適當(dāng)?shù)姆雷o(hù)措施。同時(shí)，避免與酸性物質(zhì)或易燃物質(zhì)接觸，以免引發(fā)危險(xiǎn)反應(yīng)。